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sábado, 9 de julho de 2011

A reveladora p66


A obesidade, as síndromes metabólicas e o dibetes tipo 2 estão entre os maiores problemas de saúde pública a nível mundial, e espera-se que estes permaneçam assim por um bom tempo se as pessoas, adaptadas a regimes de dietas hipercalóricas e de recuso a prática de atividades físicas (sedentarismo), não mudarem seu estilo de vida. Como núcleo destas condições de saúde está a resistência a insulina, que em relação ao processo de envelhecimento atua acelerando-o.
A resposta a todos estes problemas, do ponto de vista bioquímico, pode estar na proteína adaptadora p66shcA. Estudos realizados em camundongos revelaram que o grupo cujo gene da proteína não estava ativo (p66KO) e o grupo selvagem (p66WT) tornaram-se obesos sob uma dieta ad libitium, no entanto a deficiência em p66shcA mostrou exercer um efeito protetor na acumulação de gordura independente da alimentação empregada e estender o tempo de vida. Ademais, a deficiência em p66shcA melhorou a tolerância à glicose em camundongos p66KO e atenuou a desenvolvimento de resistência à insulina independente da massa corporal. Observou-se também que a p66shcA atua na fosforilação do resíduo serina da molécula IRS-1, maior sinalizador de insulina (responsável por ativar a proteína cinase p70S6 associada a resistência a insulina induzida pela obesidade), desativando-a.   
Por influenciar na quantidade de massa corpórea e no período de vida e participar na sinalização da insulina, promovendo a acumulação de gordura induzida por insulina; os estudos sugerem que a proteína p66shcA é um dos principais agentes no processo do envelhecimento e na resposta a ser tomada pelo organismo quando submetido a uma quantidade excessiva de nutrientes.  Logo, uma modificação provocada na proteína p66shcA, que causasse sua desativação, poderia intensificar a longevidade e a sensibilidade à insulina. 

Referência bibliográfica: artigo "Mammalian life-span determinant p66 mediates obesity-induced insulin resistance" do Institutes of General Pathology, Laboratory of Cell Signaling, Physics, and Biochemistry and Clinical Biochemistry, Università Cattolica Medical School, 00168 Rome, Italy

Autor: Diogo Cordeiro


Quando vai dar errado...a metiltransferase ajuda a reparar

A acumulação de alterações (por oxigênio, água, e outros metabólitos abundantes) não medidas por enzimas em proteínas estão relacionadas com o processo de envelhecimento normal, assim como o Alzheimer, a aterosclerose, e o diabetes. A fim de limitar as alterações maléficas em suas proteínas o organismo possui, além da atividade proteolítica intracelular (mediada por lisossomos e proteossomos), várias estratégicas: defeitos em ligações covalentes são reconhecidos e eficientemente reparados (restaurando a atividade de proteínas danificadas) por certas enzimas, tais como prolil cis-trans isomerase, metionina sulfóxido redutase, dissulfeto isomerase, etc.
 Uma danificação comum em proteínas é a espontânea conversão intramolecular de resíduos de L-aspartato e L-asparagina a resíduos de L-succinimido, seguida prontamente de hidrólise não enzimática do anel succinimídico em seu grupo carbonilo gerando resíduos normais de aspartato e resíduos de isoaspartato, nos quais a sequência peptídica procede preferencialmente pelo β-carbonilo que a metade α-carbonilo (dita reação está simplificada na figura abaixo). O succinimido atua mais rapidamente na racemização que elementos formados por cadeias carbônicas abertas, e a hidrólise do D-succinimido (provinda da racemização) produz D-aspartato e D-asparagina (formas estranhas de resíduos de aminoácidos para o organismo, já que as proteínas em mamíferos são constituídas maioritariamente por isômeros de resíduos tipo L). Certos arranjos estruturais proteicos favorecem a formação de succinimido (a partir de L-aspartato e L-asparagina), e a presença de aspratato danificada nestes locais onde a alteração é favorecida culminam em mudanças drásticas da estrutura, função e imunogenicidade da proteica danada. Para limitar o acúmulo de resíduos de aspartato danificado em proteínas celulares, todos os tecidos dos mamíferos possuem uma enzima chamada L-isoaspartato (D-aspartato) O-metiltransferase, a qual utiliza S-adenosil-L-metionina (AdoMet) para metilar L-aspartato (e menos eficazmente D-aspartato), sem alterar os resíduos normais de L-aspartato.  A desesterificação não enzimática destes resíduos de aspartato metiolados os fazem retornar a forma de succinimido muito mais rapidamente que na ausência de metiolação (lembrando que pelo fato da desesterificação, neste caso, não depender de enzimas, ela ocorre de forma espontânea no organismo, porém o tempo desta reação sem a metiolação dependerá apenas da temperatura e como o organismo tende a manter a temperatura constante, notifica-se letidão na velocidade de reação), resultando na eventual conversão da maioria dos resíduos danificados em L-aspartato reparado. A figura a seguir exemplifica os processos abordados neste parágrafo:
Com o objetivo de aprofundar os conhecimentos sobre esta enzima de reparação, científicos realizaram estudos comparando o comportamento de camundongos que não possuíam a enzima reparadora (gene de expressão desta enzima foi desativado neste grupo) citado no parágrafo anterior (Pcmt1 -/-), apresentando elevado nível de resíduos danificados e morrendo aos 42 dias; com camundongos transgênicos que possuíam as mesmas características do grupo anterior, porém com uma Pcmt1 cDNA de camundongo sob controle de um promotor neurônico específico, passando a ter a atividade da enzima reparadora de 6,5% a 13% igual a de camundongos selvagens no cérebro, no entanto pouca ou nenhuma atividade em outros tecidos, estes viveram cinco vezes mais que os não transgênicos e acumularam  apenas a metade de resíduos de aspartato danificado nas proteínas do tecido nervoso.
O alto nível de atividade da enzima reparadora em células cerebrais de camundongos selvagens, o rápido acúmulo de resíduos danificados por falta de metiolação (principal ação da enzima) nas células nervosas dos camundongos não transgênicos (não possuem a enzima reparadora) e o consequente aumento em distúrbios funcionais destes levaram os cientistas a concluir que enzima tem um papel fundamental no bom funcionamento cerebral. Já tendo esta parte do conhecimento bem esclarecida e elaborada, os investigadores começaram a analisar os dados encontrados no grupo dos camundongos transgênicos (que possuem parte da atividade enzimática funcional no tecido nervoso) a fim de explicar a função desta enzima em outros tecidos que não o cerebral. Como dito anteriormente, apesar de apresentar atividade de apenas 6,5% a 13% no cérebro, estes camundongos sobreviveram muito mais tempo, fato que auxilia a fortificar a importância desta enzima para a manutenção do tecido cerebral.
O fato dos camundongos transgênicos viverem por mais de 100 dias, possibilitou a elaboração de exames a longo termo da atividade de resíduos danificados em órgãos periféricos, nos quais a metiltransferase (reação da enzima) não se realizava. Para surpresa das pessoas que acompanhavam o estudo, não foram encontrados defeitos nestes órgãos (análises patológicas negativas). Notificou-se também que o acúmulo de resíduos de aspartato danados aumentava em relação ao envelhecimento em camundongos relativamente jovens e passava a apresentar níveis constantes a partir dos cem dias de idade. Logo, se supõem que os tecidos não cerebrais, órgão periféricos (quando em situação de insuficiência de reparo proteico a partir de metiltransferase), forçam as vias de degradação proteica (proteólise) limitando a concentração de proteínas alteradas por resíduos de aspartato danificados.
Concluindo, a habilidade das vias proteolíticas em amenizar a acumulação de resíduos de aspartato danificados mostra-se insuficiente para a prevenção de distúrbios quando o organismo carece da reação de metiltransferase da enzima reparadora. Assim, evidencia-se a importância da metiltransferase (pelo menos em pequenas quantidades no tecido cerebral) na diminuição dos níveis de resíduos danificados como via auxiliadora dos mecanismos de degradação já realizados (pois a atuação reparadora da metiltransferase impede a extrapolação dos níveis normais que este mecanismo pode aguentar). Outra justificativa para a importância desta enzima, principalmente para as proteínas do tecido nervoso, é que a proteólise de proteínas que contem modificações (ligações) covalentes, importantes para o conhecimento e a memória, podem ter efeitos negativos para o organismo, pois provavelmente as proteínas que repõem as degradadas (no tecido nervoso) podem não apresentar as modificações apropriadas. Já em outros tecidos, como comprovado pelas análises antes citadas, não se sabe ao certo qual a importância da metiltransferase, pois eles são capazes de funcionar relativamente bem com o excesso de resíduos de aspartato danificado (os camundongos transgênicos viveram cinco vezes mais que os não transgênicos). Presume-se que os camundongos seriam mais susceptíveis a diversas patologias na ausência da atividade da metiltransferase (porém, não se pode afirmar, pois o estudo foi realizado em ambientes altamente controlados).

Referências bibliográficas: artigo "Limited Accumulation of Damaged Proteins in L-Isoaspartyl (D-Aspartyl) O-Methyltransferase-deficient Mice" do Department of Chemistry and Biochemistry and the Molecular Biology Institute, UCLA, Los Angeles, California 90095-1569, the §Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, San Francisco, California 94141-9100, and the Department of Medicine and the Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco, California 94143  

Autor: Diogo Cordeiro

Para aproveitarmos bem todas as estações do ano!

Bendito quem inventou o belo truque do calendário, pois o bom da segunda-feira, do dia 1º do mês e de cada ano novo é que nos dão a impressão de que a vida não continua, mas apenas recomeça...
Mário Quintana


Há Momentos

Há momentos na vida em que sentimos tanto
a falta de alguém que o que mais queremos
é tirar esta pessoa de nossos sonhos
e abraçá-la.

Sonhe com aquilo que você quiser.
Seja o que você quer ser,
porque você possui apenas uma vida
e nela só se tem uma chance
de fazer aquilo que se quer.

Tenha felicidade bastante para fazê-la doce.
Dificuldades para fazê-la forte.
Tristeza para fazê-la humana.
E esperança suficiente para fazê-la feliz.

As pessoas mais felizes
não têm as melhores coisas.
Elas sabem fazer o melhor
das oportunidades que aparecem
em seus caminhos.

A felicidade aparece para aqueles que choram.
Para aqueles que se machucam.
Para aqueles que buscam e tentam sempre.
E para aqueles que reconhecem
a importância das pessoas que passam por suas vidas.

O futuro mais brilhante
é baseado num passado intensamente vivido.
Você só terá sucesso na vida
quando perdoar os erros
e as decepções do passado.

A vida é curta, mas as emoções que podemos deixar
duram uma eternidade.
A vida não é de se brincar
porque um belo dia se morre.
(Clarice Lispector )

Rapidinhas: Inflamação e tumores.Idosos resistentes a câncer?

                A resistência a determinados tipos de câncer em indivíduos idosos, já um fato. No entanto, não se pode negar que isso contraria a maior parte do que se sabe a respeito da relação entre senescência e proliferação celular.
                Realmente mais suscetíveis ao surgimento de neoplasias, os idosos apresentam uma vantagem espetacular com relação a tumores dependentes de inflamação. A capacidade limitada em pessoas senis de mobilizar uma resposta inflamatória satisfatória impede que fatores essenciais ao crescimento de cânceres desse tipo sejam estimulados. Tumores dependentes de inflamação possuem fatores que estimulam a resposta inflamatória, assim a ação da inflamação terá como consequência o estímulo à angiogênese e a liberação de  fatores anti-apoptóticos propiciando assim o crescimento tumoral.
                A atividade de regulação da divisão celular é realmente reduzida em idosos. Mas esta descoberta permite explicar o porque de diversos tipos de tumores terem sua frequência de ocorrência reduzida com a velhice.

Escrito por: Laio Victor
Referências bibliográficas: Revista medicina atualizada. Edição 6. Pág.18 ;http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637408001589




Rapidinhas: Prática de exercícios e fatores tróficos

                Em complemento ao post anterior vai aqui uma breve explicação de como a prática de exercícios físicos ajuda reverter efeitos do envelhecimento muscular e neurológico.
                A explicação deriva de uma noção bastante dedutiva. Por instinto todos os animais são programados para a luta pela própria sobrevivência. Assim ,no mundo animal, evidenciamos que quase toda a ação de luta ou fuga é sucedida pelo aprendizado. Animais literalmente aprendem a evitar o perigo depois que o vivenciam. Esta mesma relação é válida para humanos. A prática de exercícios musculares estimula a produção de fatores tróficos, responsáveis por aumentar o número de sinapses neuro-musculares, além disso foi observado que após a realização de atividades físicas há um aumento na neurogênese em uma região específica do cérebro conhecida como hipocampo.
                Isso até mesmo nos ajuda a entender porque geralmente se diz que é bom praticar exercícios físicos antes de estudar. A apreensão de informações é favorecida após a atividade física.               
                Dessa forma a atividade física seria um meio de retardar a perda de funcionalidade muscular e o déficit cognitivo em indivíduos idosos.
                               


Escrito por Diogo Cordeiro
Referências bibliográficas: Stevens Rehen. Corra,Stevens,Corra; Revista Ciência Hoje, 25/02/2011

sexta-feira, 8 de julho de 2011

Magros e Inteligentes

Contrariando a ideia mais aceita de que a maioria das alterações do sistema nervoso central e periférico associadas ao envelhecimento é causa secundária da degradação de neurônios, estudos recentes mostram que há apenas pequenas mortes neuronais nas diversas áreas do sistema nervoso envelhecido. Logo, várias explicações foram elaboradas, sendo uma particularmente atrativa e eficaz: as mudanças mentais relacionadas ao envelhecimento são resultado de modificações sinápticas (exemplificando – alterações no número de sinapses, espinhas dendríticas, plasticidade sináptica, etc.).
A dieta hipocalórica e o exercício físico, após séries de estudos científicos, mostram-se como dos regimes de estilo de vida que, além de estender o prazo desta, podem mitigar os câmbios neurofuncionais, que tendem a aumentar com o avanço da idade. Todavia, o estudo celular básico da alteração da atividade mental relacionada ao envelhecimento é algo obscuro para os investigadores, não sendo possível especificar exatamente qual dos dois regimes (dietas hipocalóricas ou exercícios físicos) é o mais eficaz. Esta dificuldade encontrada nas investigações é consequência da complexidade e diversidade da neurófila sináptica no cérebro, a qual impede análises detalhados do envelhecimento das sinapses centrais.
A fim de sanar o impedimento apresentado no parágrafo anterior, pesquisadores usaram como objeto de estudo junções neuromusculares esqueléticas (NMJ – da sigla em inglês, skeletal neuromuscular junctions), que são ideais para a análise da estrutura sináptica por serem altamente acessíveis, relativamente simples, funcionalmente uniformes, e extremamente maiores que as sinapses centrais em seu tamanho e forma, sendo possível a análise por microscopia de luz.
O artigo “Attenuetion of age-related changes in mouse neuromuscular synapses by caloroc restriction and exercise” notifica a diferenciação entre a estrutura neuromuscular de camundongos jovens (young adult) e velhos, caracterizando e quantificando as alterações observadas ao longo do tempo nestes (transgênicos nos quais os axônios motores foram marcadas permanentemente por proteínas fluorescentes). Desta maneira, foi possível observar os efeitos da dieta hipocalórica e dos exercícios físicos nas alterações sinápticas, de acordo com as imagens apresentadas abaixo:

Dieta Hipocalórica
Exercícios Físicos

A partir dos resultados do estudo e da análise dos gráficos elaborados por este (representados acima) documentou que ambos regimes (dieta hipocalórica e exercícios físicos) são capazes de atenuar ou, até mesmo, retrasar a queda neural e neuromuscular relacionadas ao envelhecimento. De modo geral, a incidência de estruturas pós-sinápticas fragmentadas, e parcialmente ou completamente desnervadas apresentou-se menor em animais exercitados e ou calorificamente restritos. No entanto, observou-se uma diferenciação da resposta do organismo em vários aspectos dependendo do regime implantado ao camundongo analisado. Primeiro, os efeitos do exercício físico em segmentos de axônio sem oposição às regiões sinápticas são menos notáveis que os da dieta hipocalórica; pois a frequência de interrupção terminal, atrofia do axônio, e inchaço do mesmo são reduzidos por aquele regime e não por este regime. Segundo, apenas a dieta hipocalórica (não há participação dos exercícios físicos neste processo) amenizam a perda de neurônios motores e fibras musculares invertidas relacionada ao envelhecimento. Estas diferenças de respostas são cruciais para os estudos desta área, pois sugerem que os efeitos dos exercícios físicos na estrutura sinápticas não são consequências indiretas da pouca quantidade de neurônios motores e fibras musculares. Finalmente, como última diferença (a qual parece ser a mais óbvia das encontradas), a dieta hipocalórica afeta a musculatura corpórea em sua totalidade e os exercícios físicos apenas na musculatura excitada; logo, se supõem que o efeito de exercícios físicos na sinapse é resultado de interações locais por haver benefícios em uma área mais restrita.   
Os diferentes efeitos dos regimes de dieta hipocalórica e exercícios físicos nas junções neuromusculares esqueléticas (NMJ) leva a seguinte conclusão: eles atuam através de distintos mecanismos. No entanto, camundongos com dieta hipocalórica são mais ativos que os que se alimentam normalmente (no estudo por ad libitium), logo alguns efeitos deste regime poderiam ser secundários e mecanicamente análogos às alterações provocadas pelo exercício físico.  E os tempos de análise dos dois regimes no estudo realizado se diferem extremamente, pois a dieta é empregada já no adulto jovem e segue-se a observação durante seu período de vida, porém o exercício físico é analisado apenas por um mês em um camundongo velho; assim, a perda de neurônio motor e fibras musculares invertidas já é bastante acentuada quando estuda-se os efeito do exercício físico, sendo a condição do organismo (velho) desfavorável para o melhor entendimento deste mecanismo, dificultando a ocorrência de alterações benéficas.
Concluindo, a dieta hipocalórica faz decair significativamente a incidência de anomalias pré e pós sinápticas, e atenuar a perda de neurônios motores e fibras musculares invertidas (relacionada ao processo de envelhecimento). Já os efeitos dos exercícios físicos na estrutura das junções neuromusculares esqueléticas (NMJ) levam não apenas a mera diminuição do ritmo das alterações provocadas pelo envelhecimento como também reversão das alterações maléficas já ocorridas. Assim, este estudo comprova que regimes adotados principalmente como o objetivo de estender o período de vida saudável atuam diretamente na reversão de alterações sinápticas provocadas pelo envelhecimento.

Referências bibliográficas: “Attenuation of age-related changes in mouse neuromuscular synapses by caloric restriction and exercise” Department of Molecular and Cellular Biology and Center for Brain Science, Harvard University, Cambridge, MA 02138; and Laboratory of Genetics, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA   

Autor: Diogo Cordeiro




Teoria Mitocondrial do Envelhecimento – justificativa das mulheres viverem mais do que os homens


Visão Geral da Mitocôndria
A mitocôndria é uma organela celular cuja existência é fundamental à vida humana. Em tal organela se processa a maior parte da respiração celular, responsável por constituir a maquinaria energética da célula, fornecendo energia por meio da hidrólise de ATP obtida a partir das reações químicas que ocorrem durante a respiração celular.

Entretanto, a mitochondria libera, em seus processos oxidativos, espécies reativas de radicais livres do oxigênio, para os quais há uma teoria proposta por Harman em 1956 relacionando-os aos processos do envelhecimento.

A Teoria Mitocondrial do Envelhecimento
Mais de 90% do oxigênio utilizado por células aeróbicas é consumido por mitocôndrias, e cerca de 1 a 2% do oxigênio usado pelas mitocôndrias de mamíferos não forma água, e sim um ânion superóxido, que é convertido a peróxido de hidrogênio(H2O2).
 As espécies reativas de oxigênio e o peróxido de hidrogênio são capazes de causar dano oxidativo a proteínas, lipídios e DNA. A geração contínua dessas substâncias produzem um estresse oxidativo crônico, que estará diretamente relacionado à idade e atualmente é conhecido o fato de que o dano oxidativo ao DNA mitocondrial, proteínas e lipídios ocorrem ao longo do tempo e há estudos que demonstram maior concentração dessas substâncias oxidativas em indivíduos mais velhos.

Justificativa das mulheres viverem mais do que os homens
Vários estudos foram feitos com diversas espécies de animais e uma conclusão é feita: fêmeas vivem mais do que machos. Com a espécie humana, não é diferente, apesar de haver teorias de cunho sócio-cultural que contribuem para explicar tal fato, como o fato de mulheres procurarem mais os serviços de saúde do que os homens. Entretanto, tem-se demonstrado que a importância mitocondrial no envelhecimento pode ser uma grande influente na explicação de tal fato, uma vez que as mitocôndrias masculina e feminina apresentam algumas peculiaridades entre si que provavelmente estão diretamente relacionadas com o fato das mulheres viverem mais.
As mitocôndrias hepáticas de fêmeas produzem aproximadamente 50% da quantidade de espécies oxidantes produzidas por machos. Houve pesquisas que demonstraram que a retirada do ovário faz a mitocôndria feminina produzir tais espécies reativas em quantidades semelhantes à mitocôndria masculina. Entretanto, a terapia complementar com estrógeno evidenciou um retorno à situação de normalidade, ou seja, redução de 50%. Tal fato explica a importância do hormônio estrógeno na redução da produção de radicais livres que promoverão o envelhecimento. Além disso, foi evidenciado que o dano provocado ao DNA mitocondrial pelos radicais livres é maior no macho do que na fêmea.
Uma alternativa que tem sido procurada para aumentar a expectativa de vida média do homem é a de induzir os efeitos benéficos do estrógeno feminino na diminuição dos radicais livres sem provocar o aparecimento de características femininas.

Referências Bibliográficas:
- VIÑA, J. et al. Mitochondrial Theory of Aging: Importance to Explain Why Females Live Longer Than Males. ANTIOXIDANS & REDOX SIGNALING volume 5, number 5, 2003.
- MATTOS, I. L. et al.
Peróxido de hidrogênio: importância e determinação. Quím. Nova vol.26 no.3, São Paulo, 2003.


Escrito por: João Paulo Yoshio da Silva